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10. März 2017

Genschere gegen Anämien

Mit der CRISPR/Cas9-Methode ist die Veränderung des Erbguts so einfach, präzise und kostengünstig möglich wie nie zuvor. In den letzten Jahren hat die Methode die molekularbiologischen Labors weltweit erobert. Zum Beispiel jene im britischen Oxford.

An der Sir William Dunn School of Pathology in Oxford bereiteten Wissenschaftler in den frühen 1940er Jahren einer medizinischen Revolution des 20. Jahrhunderts den Boden: der Bekämpfung bakterieller Krankheitserreger mit Penicillin. Das Antibiotikum war gut zehn Jahre zuvor vom schottischen Bakteriologen Alexander Fleming entdeckt worden. An der Sir William Dunn School of Pathology entwickelten der australische Pathologe Howard Walter Florey und der deutsch-britische Biochemiker Ernst B. Chain den Heilstoff zu einem medizinisch nutzbaren Antibiotikum. Für ihre Arbeiten erhielten die beiden Forscher 1945 gemeinsam mit Fleming den Nobelpreis.

Franconi-Anämie heilen

In den ehrwüdigen Fluren der Dunn School arbeiten Forscher auch heute daran, die Grenzen des medizinischen Wissens zu erweitern. Einer von ihnen ist Dr. Joey Riepsaame, Leiter der Abteilung für Gen-Engineering. „Für der Erforschung des Erbguts nutzen wir in unserem Labor mit CRISPR/Cas9 eine revolutionäre neue Technologie. Man kann mit der Methode das Erbgut in fast beliebiger Art modifizieren. Es ist fast zu schön, um wahr zu sein“, sagt der gebürtige Niederländer, der vor einigen Monaten von Amsterdam nach Oxford wechselte. In Amsterdam hat Riepsaame gemeinsam mit Kollegen die Franconi-Anämie erforscht. Diese seltene Erbkrankheit ist benannt nach dem Schweizer Kinderarzt Guido Fanconi, der das Leiden 1927 erstmals beschrieben hat. Die Franconi-Anämie geht mit Knochenmark-Schäden einher und führt schliesslich zu einem Verlust der roten und weissen Blutzellen.

Die Franconi-Anämie kann durch Mutationen in 18 unterschiedlichen Genen hervorgerufen werden. Interessanterweise wurde bei vereinzelten Patienten beobachtet, dass sich die krankhaft mutierten Gene in Blutstammzellen spontan reparieren – und damit die Produktion von Blutzellen wiederhergestellt wird. „Wir wollten diesen natürlichen Prozess unter Beizug der CRISPR/Cas9-Methode nachahmen. Bei Versuchen mit Zellen von Franconi-Anämie-Mäusen ist es uns tatsächlich gelungen, das krankheitsverursachende Gen zu reparieren“, berichtet Riepsaame. Der nächste grosse Schritt – die Übertragung der Heilmethode von der Maus auf den Menschen – ist bereits in Arbeit. „In den nächsten zwei Jahren dürften die ersten klinischen Versuche mit der Transplantation von korrigierten Blutstammzellen starten“, hofft der Wissenschaftler.

Gentech-Werkzeug auf Bestellung

CRISPR/Cas9 hat in der medizinischen Grundlagenforschung unterdessen weite Verbreitung gefunden. Wissenschaftler können mit der Methode heute genetische Modifikationen des Erbguts – Gene Editing genannt – überaus genau vornehmen. Das heisst aber nicht automatisch, dass sich genetisch bedingte Krankheiten auf dem Weg auch heilen lassen. Denn die genetische Korrektur einer einzelnen Zelle in einer Kulturschale ist das eine. Etwas anderes aber, die veränderte, 'korrigierte' Zelle in den Organismus des Patienten zu bringen und ihn damit erfolgreich zu behandeln. Relativ einfach ist die Entnahme und Rückgabe von Zellen im Fall von Blut. Daher gehen viele Forscher davon aus, dass Gene Editing mit CRISPR/Cas9 als erstes bei Blutkrankheiten zur Anwendung kommen dürfte. Bei Blutkrankheiten wie der Franconi-Anämie zum Beispiel.

Im Moment ist Gene Editing noch nicht parat für die Behandlung von Patienten. In den Labors der Grundlagenforscher herrscht indes grosse Betriebsamkeit. Zu faszinierend sind die Möglicheiten, die CRISPR/Cas9 bereitstellt. Das weiss auch Dr. Ben Davies, Forscher am Wellcome Trust Centre for Human Genetics, einem zweiten Hotspot für molekulargenetische Forschung in Oxford. Davies erforscht dort die genetischen Grundlagen von Volkskrankheiten wie Diabetes. „CRISPR/Cas9 hat unsere Laborarbeit stark verändert. Die 'molekularen Scheren', mit denen wir zum Beispiel das Erbgut von humanen Stammzellen verändern, können wir heute bei spezialisierten Firmen zukaufen. Die Firmen haben Bibliotheken mit verschiedensten Arten solcher Genscheren. Wir können dort die Werkzeuge, die wir für unsere Forschung brauchen, wie aus einem Katalog auswählen, und in fünf Tagen erhalten wir diese geliefert.“

Anwendungen in Griffweite

Mit den Gene Editing-Techniken unserer Tage dürften Eingriffe in das menschliche Genom erstmals möglich werden, sagt Dr. John Parrington, Associate Professor für Zelluläre und Molekulare Pharmakologie an der Universität Oxford. Wie das gehen könnte, führen jüngste Forschungsresultate anschaulich vor Augen, die mit CRISPR/Cas9 bereits erzielt wurden. So ist es Forschern gelungen, einem Patienten mit der (monogenetischen) Krankheit Duchenne’s Muskeldystrophie Hautzellen zu entnehmen, diese in sogenannte iPS-Zellen zurückzuverwandeln und darin den genetischen Defekt mit der CRISPR/Cas9-Methode zu reparieren. Anschliessend wurden diese 'geheilten' Zellen in funktionsfähige Muskelzellen ausdifferenziert. Diese Zellen könnten – so die Hoffnung der Forscher – künftig vielleicht für die Behandlung von Patienten mit Duchenne’s Muskeldystrophie genutzt werden.

Im geschilderten Fall wird ein genetischer Defekt ausserhalb des Körpers behoben. In Zukunft erhofft man sich, solche Korrekturen direkt im Körper des Patienten vornehmen zu können. Genau dies ist Wissenschaftlern bei Mäusen gelungen, die wie menschliche Patienten an sogenannter Tyrosinämie leiden. Die Forscher injizierten dabei eine Lösung, die 'gesunde' DNA-Abschnitte und die Genschere CRISPR/Cas9 enthält, in den Schwanz der Mäuse. Von dort gelangten DNA-Abschnitte und Genscheren über das Blut zur Leber. An dieser Stelle, also im Organ selber, wurde das krankheitsauslösende defekte Enzym, das die Aminosäure Tyrosin in Leberzellen abbaut, durch Gene Editing repariert. Dadurch konnte das Enzym wieder hergestellt warden und die Mäuse leiden nicht mehr unter Tyrosinämie. Eine weitere mögliche Anwendung von CRISPR/Cas9 ist z.B. bei der Bekämpfung von Malaria denkbar: Man würde Moskitos durch den Einsatz von Genscheren in Männchen, welche bei der Befruchtung ins Ei gegeben werden, genetisch so verändern, dass der Grossteil aller Männchen steril wird und sich dadurch die Population massiv reduziert.

Die Serie "Das neue Versprechen der Gentechnik" erläutert die Funktionsweise der gentechnischen Methode und zeigt ihre medizinischen Anwendungsperspektiven auf. Bereits erschienen sind die Beiträge "Die Gen-Schere der Bakterien" und "Die Ursache von Missbildungen". Die einzelnen Beiträge erscheinen in loser Folge.

Die #Genschere CRISPR/Cas9 hat eine grosses Anwendungspotenzial, wie ein Besuch im britischen Oxford zeigt. http://bit.ly/2nlhzKW #iph
Blutprobe
Eine gesunde Blutprobe mit roten Blutzellen (pink), Blutplättchen (violette Partikel) und einer weissen Blutzelle (Mitte).
 

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