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7. Dezember 2017

Genetischen Einflüssen bei Gehirnkrankheiten auf der Spur

Ein Forscherteam mit Basler Beteiligung hat einen Katalog von variablen Stellen im Genom (SNPs) vorgelegt, welche die Genaktivität im Hippocampus beeinflussen. Der Katalog soll helfen, genetische Einflüsse bei Gehirnkrankheiten zu entschlüsseln.

Würde man die in einer menschlichen Zelle verpackte Erbinformation 'auseinanderfalten', bekäme man einen 1,8 Meter langen DNA-Strang. Auf diesem Strang befinden sich etwa 23'000 Gene – unterschiedlich lange DNA-Abschnitte, die die Bauanleitung für Proteine enthalten. Zusammengenommen machen die 23'000 Gene nur 1 bis 2% des DNA-Strangs aus, der ganze übrige Teil ist 'nicht-codierend', dient also nicht als Bauanleitung für Proteine. Die DNA-Sequenz ist bei allen Menschen über grosse Strecken gleich. Es gibt aber auch viele Stellen, an denen die DNA-Bausteine (Basen) zwischen Menschen variieren – ein bestimmter Mensch trägt an einer bestimmten Stelle dann z.B. die Base A, ein zweiter die Base G. Solche variablen Stellen werden als SNP (Single Nucleotide Polymorphism) bezeichnet. Legt man zwei Genome aus der Bevölkerung zum Vergleich nebeneinander, so unterscheiden sie sich durchschnittlich an etwa drei Millionen SNP-Stellen.

SNPs in Hirnzellen untersucht

Zur Entstehung vieler multifaktorieller Krankheiten tragen individuelle Unterschiede der Genregulation bei. Welchen Einfluss haben SNPs auf das Ablesen von Genen (Genexpression) und die chemische Modifikation (DNA-Methylierung) regulatorisch wichtiger DNA-Abschnitte? Dazu Sven Cichon, Professor für Medizinische Genetik an Universität und Universitätsspital Basel: „Viele SNPs haben nach jetzigem Kenntnisstand gar keine Auswirkungen auf den Menschen. Ein bestimmter Teil der SNPs, die in Genen liegen, können jedoch deren Funktion beeinflussen und damit Auswirkung auf irgendeinen Prozess im menschlichen Körper haben. Auch SNPs in nicht-kodierenden Bereichen der DNA können einen Effekt zeigen, indem sie die Regulation in der Nähe liegender Gene beeinflussen. Solche funktionell relevanten SNPs können durchaus zu individuellen Unterschieden bezüglich Begabungen, Aussehen oder auch Krankheitsveranlagungen beitragen.“

Vor diesem Hintergrund arbeiten Wissenschaftler gegenwärtig intensiv daran, die funktionellen Auswirkungen von SNPs zu entschlüsseln. Im Rahmen einer neuen Untersuchung hat Sven Cichon mit Forscherkolleginnen und -kollegen aus Basel, Bonn und Köln nun systematisch untersucht, welche SNPs einen Einfluss auf die Genexpression oder DNA-Methylierung in einer bestimmten Gehirnregion des Menschen, dem Hippocampus, haben. Für diese Untersuchungen konnten die Wissenschaftler auf frisch eingefrorenes Hippocampus-Gewebe zurückgreifen, welches aus der operativen Behandlung von 110 therapieresistenten Epilepsiepatienten stammte.

Katalog von SNPs mit Auswirkungen auf die Genregulation

„Wir wollten – unabhängig von der Epilepsie – untersuchen, welchen Einfluss SNPs auf die Regulation benachbarter Gene haben“, sagt Sven Cichon. „Wir haben in einem ersten Schritt in den Hippocampus-Gewebeproben jedes Patienten mehrere 100'000 SNPs bestimmt, ausserdem die Expressionsstärke von etwa 15'000 Genen und den Grad der DNA-Methylierung an mehreren 100'000 Stellen gemessen. Anschliessend werteten wir diese Daten dahingehend aus, ob sich die Regulation der in der Nähe der jeweiligen SNPs gelegenen Gene oder der DNA-Methylierungsgrad zwischen den Menschen unterscheidet. SNPs, bei denen dies der Fall war, haben wir in unseren Katalog aufgenommen. Dieser stellt nun eine wertvolle Informationsquelle für die Interpretation von SNP-Studien bei Gehirnkrankheiten dar.“

Weltweit suchen Forscher nach SNPs, die an der Enstehung von Krankheiten wie Schizophrenie, Morbus Alzheimer, Depression, Epilepsie und anderen beteiligt sind. Für die dort identifizierten SNPs, deren biologische Auswirkungen in der Regel nicht bekannt sind, kann nun im oben erwähnten Katalog überprüft werden, ob sie die Genregulation beeinflussen. Dies kann eine entscheidende biologische Information sein, die auch für die Entwicklung neuer Medikamente relevant sein könnte. Ihre Ergebnisse haben die Forscher im Fachmagazin 'Nature Communications' veröffentlicht.

Gehirnkrankheiten: Genregulation im menschlichen #Hippocampus untersucht. http://bit.ly/2Bai6dS #iph
Prof. Sven Cichon
Sven Cichon, Professor für Medizinische Genetik an Universität und Universitätsspital Basel
 

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