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30. Mai 2018

Kleines Ventil mit grosser Wirkung

Gewisse Proteine arbeiten in der Zellmembran wie Ventile, die das Zellvolumen regulieren, die daneben aber auch einem chemotherapeutischen Wirkstoff erlauben, in eine Krebszelle einzudringen.

Eine menschliche Zelle steht mit ihrer Umgebung in einem osmotischen Gleichgewicht. Das bedeutet: Sobald die Konzentration gelöster Stoffe (wie z.B. Salz) in der Umgebung abnimmt, strömt Wasser durch die Membran ins Innere der Zelle, was zu einer Volumenzunahme und im Extremfall zum Platzen der Zelle führen kann. Damit solch drastische Folgen ausbleiben, ist die Zellmembran mit molekularen Ventilen ausgestattet, die der Volumenzunahme bei Bedarf entgegenwirken und denen damit eine wichtige Funktion bei verschiedenen biochemischen Prozessen zukommt. Wissenschaftler bezeichnen die Ventile als volumenregulierte Chloridkanäle, kurz VRACs. Einem Team aus Biochemikern der Universität Zürich ist es nun gelungen, den Aufbau der erst vor fünf Jahren entdeckten VRAC-Proteine im Detail zu bestimmen. Darüber berichten sie in der Fachzeitschrift 'Nature'.

Kanäle für Medikamente öffnen

Die neuen Erkenntnisse rund um die VRACs sind unter anderem für die künftige Behandlung von Krebspatientinnen und -patienten von Interesse. Die VRACs haben nämlich einen Einfluss darauf, wie gut chemotherapeutische Wirkstoffe von Krebszellen aufgenommen werden und beeinflussen damit die Wirksamkeit der Medikamente. Dazu die Einschätzung von Prof. Raimund Dutzler vom Biochemischen Institut der Universität Zürich, der das Forschungsprojekt geleitet hat: „Das Potential der VRACs zur Behandlung von Krankheiten ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Grundsätzlich lässt sich aber sagen: Für die Krebstherapie wäre es von Vorteil, wenn sich in Krebszellen der Anteil von geöffneten VRAC-Kanälen selektiv erhöhen und damit die Aufnahme der Medikamente fördern liesse. Hier besteht indes noch erheblicher Forschungsbedarf, da wir im Moment noch wenig über die Mechanismen wissen, die zur Öffnung der VRAC-Kanäle führen.“

Beispiel Schlaganfall

Die Erkenntnisse rund um die VRACs sind nicht nur für die Onkologie von Bedeutung, sondern auch für Hirnleiden wie cerebraler Ischämie oder Schlaganfall. Diesen Krankheiten ist gemein, dass wichtige Nervenzellen im Gehirn (Astrozyten) anschwellen, wodurch der Neurotransmitter Glutamat ausgeschüttet wird, was bei den Betroffenen Gehirnschädigungen nach sich zieht. Im Zuge einer Behandlung müssten hier die VRACs also nicht geöffnet, sondern im Gegenteil durch entsprechende Medikamente geschlossen werden, wie Prof. Dutzler ausführt: „Bei der Behandlung von Schlaganfällen wäre es wahrscheinlich von Vorteil, die VRAC-Kanäle in Astrozyten gezielt zu hemmen (inhibieren), um Glutamataustritt zu verhindern. Wie das vonstatten gehen könnte ist im Moment noch unklar.“

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Die von Wissenschaftlern der Universität Zürich aufgeklärte Struktur eines volumenregulierten Chloridkanals (VRAC). Mitte der Darstellung: Schleifenmodell eines VRAC mit Blick von der Zellmembran. Rechts: Blick von aussen auf die Zellmembran. Links: Selek
Die von Wissenschaftlern der Universität Zürich aufgeklärte Struktur eines volumenregulierten Chloridkanals (VRAC). Mitte der Darstellung: Schleifenmodell eines VRAC mit Blick von der Zellmembran. Rechts: Blick von aussen auf die Zellmembran. Links: Selektivitätsfilter mit positiv geladenen Aminosäuren.
 

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