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19. Juli 2018

Mit Präzision gegen Prostatakrebs (Big Data Serie - Teil 2)

Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs können mit antiandrogenen Hormontherapien behandelt werden. Prof. Mark A. Rubin fahndet an der Universität Bern nach Genmutationen, die nach einiger Zeit für Resistenzen verantwortlich sind.

Es war im Jahr 2015, als der damalige US-Präsident Barack Obama die Precision Medicine Initiative angestossen hat. Eine Hauptidee des Programms: Patientendaten sollen mit moderner IT-Infrastruktur ausgewertet und zwischen Forschungseinrichtungen und Spitälern ausgetauscht werden. So sollen Therapien entwickelt werden, die auf die Bedürfnisse des individuellen Patienten abgestimmt und besonders wirksam sind. Eine Behandlungsstrategie, die heute gern mit Begriffen wie 'personalisierte Medizin' oder 'Präzisionsmedizin' beschrieben wird.

Der damals in New York tätige Pathologe und Krebsexperte Prof. Mark A. Rubin schrieb in einem öffentlichen Kommentar zum politischen Vorstoss: „Um das von US-Präsident Obama und anderen vorgeschlagene Niveau der Präzisionsmedizin in der Krebstherapie zu erreichen, müssen wir die genetischen Daten des Patienten in Echtzeit mit dem Patienten verknüpfen, den die Ärztin bzw. der Arzt vor sich hat. Integrierte genetische und klinische Daten sollten zudem für eine breite Community aus Ärzten und Forschern gut auffindbar sein.“ Wie die Bereitstellung von Gesundheitsdaten gelingen kann, hatte Rubin in den Monaten zuvor im Rahmen des New York City Clinical Data Research Network ausprobiert. Binnen 16 Monaten hatte das Netzwerk sechs Millionen Datensätze mit jeweils mehreren Hunderttausend Elementen erfasst.  

Schweiz bietet ideale Bedingungen

Mark A. Rubin wechselte im Februar 2017 als Professor für Biomedizinische Forschung an die Universität Bern. Jetzt sitzt der 56jährige Kalifornier in seinem Berner Büro, das den Blick freigibt auf den Campus des Berner Inselspitals. In seinem ruhigen Amerikanisch erläutert er dem Journalisten seine Vision einer künftigen Schweizer Präzisionsmedizin. „Was wir in New York gemacht haben, war ein Modell, das wir in der Schweiz nun weiter verbessern wollen. Die Schweiz bietet mit ihrem fortschrittlichen Spital- und Gesundheitssystem die idealen Bedingungen um zu zeigen, wie durch Datenaustausch Fortschritte in der personalisierten Gesundheit erzielt werden können. Das Land hat eine gut ausgebildete Bevölkerung, eine hervorragende Infrastruktur, gute Spitäler und zentral abrufbare Informationen.“

Mark A. Rubins Vision lässt sich an seinem wissenschaftlichen Spezialgebiet – dem Prostatakrebs – veranschaulichen: Forscher sind heute in der Lage, das Erbgut von Zellen vollständig zu entschlüsseln. Krebszellen eines Prostatatumors haben – wie gesunde Zellen – etwa 20'000 Gene, die sämtliche Abläufe in der Zelle steuern. In einem Teil der Gene lassen sich Veränderungen (Mutationen) beobachten – je weiter die Krankheit bei einem Patienten fortgeschritten ist, desto mehr Mutationen hat das Erbgut der Tumorzellen, mitunter mehrere Hundert. Die Wichtigsten von ihnen werden driver mutations genannt, weil sie das Krebsgeschehen massgeblich steuern. Einige der Driver-Mutationen sind typisch für Prostatakrebs. So lassen sich Prostatakrebszellen – gleich wie andere Krebsarten – an bestimmten Mustern aus Mutationen erkennen.

Resistenzen bei metastasierendem Prostatakrebs

Hier setzen Mark A. Rubin und sein Forscherteam an: Sie untersuchen Tumorzellen von Prostatakrebs-Patienten, bei denen die Krankheit weit fortgeschritten ist, der Tumor also bereits Tochtergeschwülste (Metastasen) gebildet und im Körper gestreut hat. Solche Patienten können heute mit Hormontherapien behandelt werden, die den sogenannten Androgen-Rezeptor der Krebszellen lahmlegen. Die Krebszellen entwickeln in der Regel allerdings nach einer gewissen Zeit Resistenzen gegen die eingesetzten Chemotherapeutika. Die Berner Wissenschaftler möchten herausfinden, welche Mutationen im Erbgut der Krebszellen für diese Resistenzen verantwortlich sind. Sie möchten auf dem Weg den Erfolg wiederholen, der früher schon bei der Behandlung von Brustkrebs gelungen ist: Auf der Grundlage von Erkenntnissen bei Patientinnen mit einem metastasierten Brustkrebs wurden Medikamente entwickelt, die später bei Frauen mit Brustkrebs im frühen Stadium spektakuläre Heilungserfolge brachten.

Die Erreichung dieses Ziels bei Prostatakrebs ist anspruchsvoll. „Um die Resistenzbildung bei fortgeschrittenem Prostatakrebs zu verstehen, brauchen wir grosse Datensets“, sagt Rubin. Für eine einzelne Tumorzelle müssen 20'000 Gene auf verantwortliche Mutationen durchforstet werden, wobei in einem Gen mehrere Mutationen auftreten können. Um Prostatatumoren in den verschiedenen Erscheinungsformen zu verstehen, müssen die Wissenschaftler Mutationen erkennen, die bei vielen Patienten vorkommen, aber auch solche, die nur selten auftreten. Entsprechend gross muss die Zahl der untersuchten Tumoren sein, wie Rubin betont: „Wir brauchen grosse Datensets, um auch seltene Mutationen zu finden. Daher müssen wir das Tumorerbgut von Hunderten, ja von Tausenden von Patienten analysieren.“

Terabytes an Daten pro Patient

Die Datenmengen, die dabei entstehen, sind immens. „Allein die genetischen Daten eines Krebspatienten umfassen rund ein Terabyte. Darüber hinaus ist es wichtig, auch klinische Daten des Patienten wie etwa Röntgenuntersuchungen, Computertomographie, Blut- und weitere Laboranalysen mit einzubeziehen“, sagt Rubin. Der Pathologe weiss, wovon er redet: In den letzten fünf Jahren hat er in einem klinischen Versuch die Daten von 500 Männern mit Prostatakrebs einer umfassenden genetischen Analyse unterzogen. „Wir beginnen heute zu verstehen, welches die Hauptformen von Resistenzen bei Prostatakrebs sind“, sagt Rubin, der einen Forschungsschwerpunkt bei Neuroendokrinen Prostatatumoren hat. „Es wird aber noch mindestens fünf Jahre dauern, bis wir Wirkstoff-Kandidaten haben, die wir am Patienten testen können.“

Um in der Forschung voranzukommen, müssen grosse Datenmengen nicht nur gewonnen und fachgerecht aufbereitet, sondern auch ausgetauscht werden. Zu diesem Zweck bauen die fünf Schweizer Universitätsspitäler Basel, Bern, Genf, Lausanne und Zürich seit letztem Jahr gemeinsam mit Forschungsinstitutionen das Swiss Public Health Network (SPHN) auf. Prof. Rubin leitet ein Teilprojekt zum Aufbau einer schweizweiten Datenbank im Rahmen der Molekularpathologie, in der genetische Daten von Tumoren versammelt werden, die gegen Immuntherapien Resistenzen entwickelt haben. Immuntherapien sind die neuste Generation von Krebstherapien, und sie sollen durch die neuen Erkenntnisse aus dem SPHN-Vorhaben für einen erweiterten Kreis von Patientinnen und Patienten Nutzen entfalten. Mark A. Rubin ist überzeugt, dass in zehn Jahren die Präzisionsmedizin der allgemeine Standard der medizinischen Versorgung sein wird. Er unterstreicht dies mit einem anschaulichen Vergleich: „Die medizinische Behandlung wird dann auf der Grundlage genetischer Daten, aber auch vieler weiterer Informationen auf den einzelnen Patienten zugeschnitten sein wie heute die Brille, die exakt auf die Bedürfnisse der Person angepasst ist.“

Die Serie "Medizinischer Fortschritt dank Big Data" stellt am Beispiel von ausgewählten Krankheiten exemplarisch dar, wie Einbezug und Verarbeitung grosser Datenmengen vertiefte medizinische Erkenntnisse ermöglichen und damit verbesserten Behandlungen den Weg bereiten. Die Serie erscheint in lockerer Folge. Hier Teil 2.

Prof. Mark A. Rubin will auf der Grundlage von '#Big Data' Resistenzen bei der Behandlung von #Prostatakrebs-Tumoren verhindern. http://bit.ly/2LUOK8d #iph
Prof. Mark A. Rubin ist Direktor des Department for BioMedical Research DBMR der Universität Bern. Die Einrichtung auf dem Gelände des Berner Inselspitals widmet sich der translationalen Forschung
Prof. Mark A. Rubin ist Direktor des Department for BioMedical Research DBMR der Universität Bern. Die Einrichtung auf dem Gelände des Berner Inselspitals widmet sich der translationalen Forschung.
 

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