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30. August 2018

Eine bunte Truppe aus Tumorzellen (Big Data Serie - Teil 7)

Wenn sich der medizinische Laie ein Bild von einem Krebstumor machen soll, denkt er vermutlich an einen Verbund von gleichen, entarteten Zellen. Ganz anders für María Rodríguez Martínez, Forscherin bei IBM Research in Rüschlikon (ZH).

Bei María Rodríguez Martínez hat lange Zeit nichts auf eine wissenschaftliche Karriere in der Krebsforschung hingedeutet. Die gebürtige Spanierin studierte in Madrid Physik und promovierte in Paris in Theoretischer Kosmologie. Danach erforschte sie an der Hebrew University in Jerusalem spezielle Phänomene des Universums, bis sie 2007 in Israel an das Weizmann Institute of Science in Rehovot ging. Hier wechselte sie nun von den schier endlosen Dimensionen des Weltalls in den Mikrokosmos der Systembiologie, jene Fachrichtung, die mikrobiologische Organismen mit einem ganzheitlichen Blick zu begreifen versucht.

Über eine Zwischenstation an der Columbia University (New York) kam María Rodríguez 2013 schliesslich als Forscherin zu IBM Research in Rüschlikon. An dem Forschungsinstitut betreiben rund 350 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler Grundlagenforschung in verschiedenen Fachgebieten. Rodríguez nutzt seither grosse Datensätze aus molekularen Informationen, um die Mechanismen von Krankheiten zu verstehen. Die Ergebnisse ihrer Forschung sollen Ärzten in Zukunft helfen, bessere Diagnosen zu stellen und personalisierte Behandlungen vorzuschlagen, auf die Patientinnen und Patienten optimal ansprechen. Im Zentrum der wissenschaftlichen Arbeit von  Rodríguez' interdisziplinären Team aus rund einem Dutzend Forscherinnen und Forschern steht die Krankheit, die praktisch jeder von uns auf irgendeine Weise kennt: Krebs.

Blick auf jede einzelne Zelle

Jetzt sitzt die 42-jährige Wissenschaftlerin in einem grossen Besprechungszimmer von IBM Research in Rüschlikon. Wer ihren Ausführungen folgen will, muss all seine Sinne beisammen haben, denn María Rodríguez spricht ein rasend schnelles Englisch. Da wirbeln einem Begriffe um die Ohren wie „klonale Architektur“, „Single Cell Proteomics“ oder „Tumorheterogenität“. Das ist für den Aussenstehenden nicht immer ganz einfach zu verstehen – und doch fasst gerade der Begriff „Tumorheterogenität“ eigentlich ganz gut zusammen, worum es bei der aktuellen Forschungsarbeit von María Rodríguez geht: Darum, die grosse Verschiedenheit innerhalb von Krebsgeschwüren zu beschreiben, um mit diesem Wissen den Boden für besser Tumorbehandlungen zu bereiten.

Dass ein Krebstumor aus einer Vielfalt von Zellen besteht, entspricht nicht unbedingt der gängigen Vorstellung. Der medizinische Laie stellt sich das krankhafte Krebsgewebe wohl eher als ein Verbund aus gleichartigen Zellen vor. Denn wie gesunde Körperzellen teilen sich auch Krebszellen in gleichartige Tochterzellen, und so wächst der Tumor im Prinzip auf gleiche Art wie gesundes Gewebe wächst und sich erneuert. Für Wissenschaftlerinnen wie María Rodríguez sieht die Wirklichkeit indes anders aus: „Nehmen wir an, Sie entnehmen aus dem Krebstumor eines Mannes, der an Prostatakrebs leidet, an zehn verschiedenen Stellen eine Zellprobe. Dann werden Sie feststellen, dass jede der zehn Proben unterschiedliche Veränderungen im Erbgut (Mutationen) aufweist. Aufgrund dieser Mutationen lassen sich die Krebszellen in verschiedene Untergruppen einteilen.“

Den Tumor in seiner Vielfalt verstehen

Diese Beobachtungen sind für die Krebsmedizin von grosser Bedeutung. Die Zellen jeder dieser Untergruppen reagieren nämlich unterschiedlich auf chemotherapeutische Wirkstoffe. Damit wird auch klar: Wird einem Krebspatienten durch Biopsie nur eine einzige Probe seines Tumors entnommen und untersucht, wie das in der bisherigen medizinischen Praxis üblich ist, bekommt der Arzt unter Umständen – um es salopp zu sagen – einen Zufallsfund, der keine wirklich aussagekräftige Charakterisierung des Tumors zulässt. Für eine zuverlässige Bestimmung eines Tumors muss eine Vielzahl von Tumorzellen untersucht werden, sagt Rodríguez: „Es sind tausende Zellen nötig, um einen Tumor präzise zu charakterisieren.“
Damit dies gelingt, verwenden Wissenschaftler heute sogenannte Einzelzell-Technologien (engl. Single Cell Technologies/SCT), also Untersuchungsmethoden, die es erlauben, einen Tumor auf der Grundlage vieler untersuchter Einzelzellen zu beschreiben. Ein Pionier in diesem Bereich ist Prof. Bernd Bodenmiller von der Universität Zürich. Er verwendet als SCT die sogenannte Massenzytometrie (Mass Cytometry/CyTOF). Damit können Wissenschaftler Krebszellen aus dem Tumor von Brustkrebs-Patientinnen darauf hin untersuchen, welche Proteine in ihnen gebildet ('exprimiert') werden. Die von Bodenmiller angewandte Methode ist sehr leistungsfähig: Sie erlaubt, in einer einzigen Sekunde tausende Brustkrebszellen darauf hin zu untersuchen, wie stark in jeder von ihnen die rund 40 für die Brustkrebserkennung wichtigen Proteine vorhanden sind.

Einbezug des Zellzyklus erforderlich

Bodenmillers Arbeit bildet den Hintergrund eines Projekts, das María Rodríguez vor kurzem gemeinsam mit ihrer Forscherkollegin Marianna Rapsomaniki abgeschlossen hat. Die Bestimmung der Protein-Expression einer bestimmten Zelle ist in Wahrheit komplizierter, als man auf Anhieb vermuten könnte: Wie stark ein bestimmtes Protein gebildet wird, hängt nämlich auch davon ab, in welcher Phase des Zellzyklus sich die untersuchte Krebszelle befindet. Wer einen Krebstumor verlässlich charakterisieren will, muss also nicht nur die Ausprägung von Dutzenden von Proteinen in Tausenden von Krebszellen bestimmen, sondern er muss auch in Rechnung stellen, in welcher der vier Phasen des Zellzyklus (G1-Phase, S-Synthese-Phase, G2-Phase, Mitose-Phase) jede Zelle sich gerade befindet.

Basierend auf ihren Forschungsergebnissen veröffentlichten die Wissenschaftlerinnen Anfang diesen Jahres im Fachjournal 'Nature Communications' den sogenannten CellCycleTRACER*, mit dem Wissenschaftler einzelne Zellen nach Zellzyklen sortieren und studieren können. Ihre Forschung zeigte, dass die Verwendung von CellCycleTRACER zur Korrektur von Störfaktoren in Einzelzelldaten molekulare Vorgänge entlarven konnte, die ansonsten unentdeckt geblieben wären. Dies ermöglicht ein besseres Verständnis der grundlegenden zellulären Mechanismen der Krankheit. Das Ziel dieser Forschungsarbeiten ist die Charakterisierung einzelner Krebszellen von Patientinnen und Patienten, da diese ein sehr viel genaueres Bild der Krankheit liefern kann als traditionelle Analysemethoden wie zum Beispiel Einstufungen der Krankheit basierend auf histopathologischen Präparaten.  „Die meisten Datensätze, mit denen wir arbeiten, sind im Vergleich mit anderen Big-Data-Anwendungen, die Terabytes an Daten verarbeiten, klein. Daher würde ich hier nicht unbedingt von 'Big Data', sondern eher von 'Small Big Data' sprechen“, sagt Rodríguez. „Dank neuer Verfahren, die nun häufiger genutzt werden, wird die Datenmenge in Zukunft in der Forschung aber auch in der Krebsdiagnose voraussichtlich zunehmen.“

Ärztliche Entscheidungen unterstützen

Von der Grundlagenforschung zur Anwendung beim Krebspatienten ist noch ein weiter Weg. „Bisher haben wir mit Zelllinien gearbeitet; in humanen Zellen ist alles sehr viel schwieriger“, sagt die IBM-Research-Forscherin. Trotz des Potenzials ihres Forschungsansatz ist sie gleichzeitig überzeugt, dass computergestützte Zellcharakterisierungsverfahren die medizinische Fachkraft nie ersetzen werden: „Wir wollen dem Arzt bessere Informationen und Technologien zur Verfügung stellen, um eine optimierte Behandlung zu ermöglichen“, sagt María Rodríguez. „Die Technik soll Ärzte in ihrem Entscheidungsprozess unterstützen.“

*siehe: https://www.ibm.com/blogs/research/2018/02/computational-biologists-find-inspiration-for-machine-learning-cellular-sorting-method-from-an-unlikely-place/

Die Serie "Medizinischer Fortschritt dank Big Data" stellt am Beispiel von ausgewählten Krankheiten exemplarisch dar, wie Einbezug und Verarbeitung grosser Datenmengen vertiefte medizinische Erkenntnisse ermöglichen und damit verbesserten Behandlungen den Weg bereiten. Hier Teil 7.

Eine Forscherin von IBM Research Zürich untersucht mit Big-Data-Analysen die Vielfalt von #Krebszellen in Tumoren. #BigData http://bit.ly/2BZnuBz #iph
Dr. María Rodríguez Martínez und Dr. Marianna Rapsomaniki.
Dr. María Rodríguez Martínez und Dr. Marianna Rapsomaniki.
 

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