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21. Januar 2019

Die Krebszelle wächst, obwohl sie nicht wachsen sollte

Prof. Michael N. Hall vom Biozentrum der Universität Basel erhält für die Entdeckung des Enzyms TOR den Charles Rodolphe Brupbacher Preis für Krebsforschung 2019.

Prof. Hall, Ende Januar 2019 dürfen Sie an der ETH Zürich den Charles Rodolphe Brupbacher Preis entgegennehmen, einen der renommiertesten Preise im Bereich der Krebsforschung. Was bedeutet Ihnen diese Auszeichnung?
Michael N. Hall: Der Preis ist ein grosses Kompliment und eine Ehre. Ich empfinde die Auszeichnung als Bestätigung dessen, woran ich einen grossen Teil meines Lebens gearbeitet habe. Das ist sehr erfreulich.

Sie haben in den frühen 1990er Jahren am Biozentrum in Basel bei der Untersuchung von einzelliger Hefe das TOR-Protein entdeckt. Auf dieser Grundlage wurde wenig später – im Jahr 1994 – das TOR-Protein beim Menschen nachgewiesen. Das TOR-Protein, das wir bei Menschen und Säugetieren antreffen, wird als mTOR bezeichnet. Wie würden Sie den wissenschaftlichen Wert der Entdeckung von TOR bzw. von mTOR einem breiten Publikum erklären?
Ich denke, es greift zu kurz, von der Entdeckung eines Proteins zu sprechen. Ich würde lieber von einem komplexen Prozess sprechen, der verschiedene Entdeckungen umfasst und uns ein grundlegendes Verständnis biologischer Vorgänge ermöglicht: Wir haben gelernt zu verstehen, wie das Wachstum einer Zelle kontrolliert wird. Das Zellwachstum ist einer der grundlegendsten Aspekte von Biologie. mTOR steuert das Zellwachstum bei Menschen und Säugetieren, TOR bei Pflanzen, Insekten oder Hefe. Für alles Leben gilt: Eine Zelle wächst, teilt sich und bringt so neue Zellen hervor. Dieser Vorgang wiederholt sich immerfort, bis die vielen Billionen Zellen da sind, die unseren Körper ausmachen. Ohne Zellwachstum wären wir nicht hier.

Das mTOR-Protein ist ein Enzym, also ein grosses Biomolekül, das biochemische Reaktionen beschleunigen kann. Genau genommen handelt es sich um eine bestimmte Art von Enzym, nämlich eine Kinase. Das eigentlich Wichtige ist aber nicht die Kinase an sich, sondern der zugehörige Signalübertragungsweg (engl. 'signal transduction pathway'). Ein solcher biochemischer Signalwege besteht aus mehreren Proteinen, die Informationen übertragen – entweder innerhalb der Zelle von einem Ort zum anderen, oder von ausserhalb der Zelle ins Zellinnere. Der mTOR-Signalweg ist von entscheidender Bedeutung, da er die für das Zellwachstum relevanten Informationen weiterleitet: Informationen über Nährstoffe, welche die Zelle als Bausteine brauchen. Informationen über Hormone und Wachstumsfaktoren, die das Zellwachstum steuern. Informationen über die Menge der in der Zelle verfügbaren Energie.

Was war die grösste Herausforderung, die Sie vor 25 Jahren bei der Entdeckung von TOR zu meistern hatten? 
Die eigentliche Leistung war intellektueller Art: Wir haben entdeckt – oder vielleicht besser „realisiert“ –, dass das Zellwachstum ein gesteuerter Prozess ist. Dass hinter dem Zellwachstum also ein aktiver Prozess steht, bei dem verschiedene Umgebungsfaktoren zusammenwirken und die Zelle anregen zu wachsen. Das wusste man vorher nicht. Im Gegensatz zu dieser grundlegenden Erkenntnis war die Entdeckung des TOR-Enzyms an sich – ohne die Leistung herunterspielen zu wollen – eher konventionelle Forscherarbeit.

Die Erkenntnisse rund um mTOR haben in den letzten zwei Jahrzehnten zu verschiedenen medizinischen Anwendungen geführt. Dazu gehören Immunsuppressiva, mit denen nach einer Transplantation die Abstossung des Spenderorgans unterbunden wird. Eine andere Anwendung ist die Nutzung von mTOR-Hemmern (mTOR-Inhibitoren) als Krebsmedikamente. Wir wirken diese Krebswirkstoffe?
Eine Krebszelle ist eine Zelle, bei der die Kontrolle über das normale Wachstum verloren ging. Die Zelle wächst, obwohl sie nicht wachsen sollte. Ein Verbund solcher Zellen bilden dann den Tumor. Das fehlgeleitete Zellwachstum ist die Folge einer krankhaften Veränderung unter anderem des mTOR-Signalwegs. Durch die Veränderung ist die Signalübertragung aktiviert, wenn sie nicht aktiviert sein sollte.

Die fehlerhafte Aktivierung bei Krebs kann durch einen mTOR-Hemmer unterbunden werden. Diese Wirkstoffe sind kleine Moleküle, welche in die Zelle eindringen, direkt an das mTOR-Protein binden und seine Kinase-Aktivität hemmen. Auf diese Weise blockiert der Wirkstoff die unerwünschte Aktivierung des TOR-Signalweg. Damit blockiert der mTOR-Hemmer das Wachstum der Krebszelle oder der Blutgefässzellen, die das Wachstum des Tumors ermöglichen.

Die Wirkung der mTOR-Hemmer beschränkt sich auf Krebszellen, lässt gesunde Zellen also unangetastet?
Nicht ganz. Auch gesunde Zellen werden in gewissem Mass berührt, was sich bei Patientinnen und Patienten dann mitunter als Nebenwirkungen bemerkbar macht. Allerdings wachsen Krebszellen schneller als gesunde Zellen, daher reagieren sie im Allgemeinen stärker auf Krebsmedikamente. Unterschiedliche Tumoren sprechen dabei unterschiedlich gut auf mTOR-Hemmer an.

Eine moderne Klasse von Krebstherapien – die sogenannten Immuntherapien – aktivieren das Immunsystem der Patienten so, dass die körpereigenen Immunzellen die Krebszellen zerstören. mTOR-Hemmer haben die Eigenschaft, dass sie das Immunsystem nicht aktivieren, sondern unterdrücken. Trotz dieser gegenteiligen Wirkungsweise sind mTOR-Hemmer also wirksame Krebsmedikamente?!  mTOR-Hemmer unterdrücken das Immunsystem, das ist richtig. Dank dieser Eigenschaft werden sie in Spitälern als Immunsuppressiva eingesetzt, um nach Organtransplantationen Abstossungsreaktionen zu vermeiden. Im Zuge von Krebstherapien wirken mTOR-Hemmer in der Krebszelle und blockieren das Zellwachstum. Moderne Krebsimmuntherapien hingegen stimulieren die Fähigkeit der Immunzellen, Krebszellen anzugreifen. Krebsimmuntherapien und mTOR-Hemmer haben also gegenteilige Wirkungen auf das Immunsystem, und ihre Wirksamkeit gegen Krebs beruht auf sehr unterschiedlichen Mechanismen. Aber in beiden Fällen werden Krebszellen wirksam bekämpft.

Welche mTOR-Hemmer werden heute in der Behandlung von Krebspatientinnen und -patienten eingesetzt?
Der erste bekannte mTOR-Hemmer war ein natürliches Produkt namens Rapamycin. Dieser Stoff wird von einem Bodenbakterium hergestellt. Heute werden in der Krebsbehandlung zwei Stoffe eingesetzt, die aus Rapamycin abgeleitet sind. Der eine Wirkstoff ist Everolimus, als Medikament unter dem Namen Afinitor bekannt. Er kommt bei metastasiertem Nierenzellkarzinom als Second-line-Therapie zum Einsatz. Zur Zeit laufen verschiedene klinische Studien, um das Medikament künftig auch bei Brustkrebs, Magenkrebs, Leberzellkrebs oder Lymphdrüsenkrebs einsetzen zu können. Der zweite Wirkstoff ist Temsirolimus, bekannt unter dem Handelsnamen Torisel. Er wird zur Behandlung von fortgeschrittenen Nierenzellkarzinomen eingesetzt.

Als wie wichtig schätzen Sie die Entdeckung von mTOR ein mit Blick auf die Fortschritte, die in den letzten – sagen wir – zehn Jahren in der Krebsbehandlung erzielt wurden?
Zehn Jahre sind eine zu kurze Periode, ich würde lieber 40 Jahre zurückgehen. Vor 40 Jahren wusste man noch nicht, was Krebs eigentlich hervorruft. Um dies zu verstehen, bedurfte es der gemeinsamen Anstrengung einer grossen Wissenschaftlercommunity. Diese Forscher haben eine Vielzahl von Signalwegen entdeckt, und sie haben die krankhaften Veränderungen in diesen Signalwegen beschrieben, die zu Krebs führen.

Heute verfügen wir über sehr ausgeklügelte Karten sehr vieler Signalwege. Sie alle stellen potenzielle Ziele ('targets') für neue Krebswirkstoffe dar. Die Aufklärung und Charakterisierung des mTOR-Signalwegs war Teil dieser grossen wissenschaftlichen Anstrengung, die molekulare Basis von Krebs aufzudecken und die Ursachen dieser Krankheit zu verstehen. In den letzten zehn Jahren haben Pharmaunternehmen dieses von der Wissenschaftlercommunity bereitgestellte Wissen genutzt, um neue Krebswirkstoffe zu testen bzw. herzustellen.

Krebsforscher Michael N. Hall beschreibt im Interview die Bedeutung der #mTOR-Entdeckung für die heutige #Krebsmedizin. http://bit.ly/2DqmV2B #iph
Prof. Michael N. Hall bekommt den Charles Rodolphe Brupbacher Preises für Krebsforschung 2019
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